導(dǎo)讀 由SanfordBurnhamPrebys的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)綜合研究表明，使用CRISPR-Cas9技術(shù)進(jìn)行基因編輯，特別是基因敲除(KO)，可以有利于具有與癌癥...

由SanfordBurnhamPrebys的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)綜合研究表明，使用CRISPR-Cas9技術(shù)進(jìn)行基因編輯，特別是基因敲除(KO)，可以有利于具有與癌癥相關(guān)的p53或KRAS基因突變形式的細(xì)胞。研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了監(jiān)測(cè)接受基于CRISPR-Cas9基因治療的患者是否存在癌癥相關(guān)突變的必要性。

“我們的研究表明，在許多不同的細(xì)胞類型中，CRISPR基因編輯可以為含有與癌癥相關(guān)的基因(例如p53和KRAS)突變的細(xì)胞賦予選擇性優(yōu)勢(shì)，”共同高級(jí)作者、助理教授AniDeshpande博士說(shuō)。位于SanfordBurnhamPrebys的NCI指定癌癥中心?！拔覀円呀?jīng)證明，當(dāng)使用CRISPR-Cas9編輯基因組時(shí)，具有癌癥相關(guān)突變的細(xì)胞可能會(huì)被選擇存活下來(lái)，而且這種情況比科學(xué)家之前理解的更為普遍?！?/p>

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Deshpande及其同事在《自然通訊》上發(fā)表了一篇題為“CRISPR-Cas9基因組編輯過(guò)程中致癌突變選擇的系統(tǒng)全基因組圖譜”的論文，報(bào)告了他們的研究。

CRISPR-Cas9的工作原理是在DNA序列中的特定點(diǎn)創(chuàng)建雙鏈DNA斷裂，使科學(xué)家能夠定位和編輯特定基因。該技術(shù)廣泛應(yīng)用于生物學(xué)研究。然而，正如作者指出的那樣，“除了對(duì)生物學(xué)研究的影響之外，基于CRISPR的方法還被考慮用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的各種應(yīng)用，從原代細(xì)胞的修復(fù)性編輯到開發(fā)治療包括癌癥在內(nèi)的各種遺傳疾病的新策略?！?。

然而，基于CRISPR技術(shù)的臨床試驗(yàn)因潛在風(fēng)險(xiǎn)而被推遲，例如脫靶效應(yīng)、染色體意外變化或免疫原性問(wèn)題。“其他研究表明，基于CRISPR-Cas9的基因敲除(CRISPR-KO)過(guò)程中誘導(dǎo)的雙鏈斷裂(DSB)可導(dǎo)致DNA損傷反應(yīng)，其水平可能與目標(biāo)基因的拷貝數(shù)相關(guān)，也可能與目標(biāo)基因的拷貝數(shù)相關(guān)。在某些情況下，該地區(qū)發(fā)生了結(jié)構(gòu)性重組，”該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說(shuō)道。

如果出現(xiàn)基因組錯(cuò)誤，p53基因會(huì)停止細(xì)胞分裂并嘗試糾正問(wèn)題。如果錯(cuò)誤無(wú)法修復(fù)，p53將在細(xì)胞癌變之前啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡。這使得p53成為一個(gè)關(guān)鍵的抗癌基因，失去其功能會(huì)使人們更容易患腫瘤?！皃53基因非常重要，以至于它實(shí)際上被稱為‘基因組的守護(hù)者’，”Deshpande說(shuō)。p53基因通過(guò)阻止細(xì)胞生長(zhǎng)來(lái)響應(yīng)雙鏈斷裂(DSB)，這意味著經(jīng)過(guò)CRISPR的細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的效率會(huì)降低。然而，這也意味著p53基因中預(yù)先存在突變的細(xì)胞可以繼續(xù)正常生長(zhǎng)和分裂，從而賦予它們競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

先前的研究表明CRISPR-Cas9基因組編輯可能會(huì)選擇p53突變的細(xì)胞，但問(wèn)題仍然存在。在他們新報(bào)告的研究中，研究人員使用綜合計(jì)算和實(shí)驗(yàn)方法來(lái)系統(tǒng)評(píng)估與CRISPR-Cas9相關(guān)的每個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)突變選擇。由研究聯(lián)合負(fù)責(zé)人、NCI癌癥研究中心癌癥數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任EytanRuppin博士領(lǐng)導(dǎo)的計(jì)算生物學(xué)家分析了近1,000個(gè)人類細(xì)胞系中p53對(duì)雙鏈斷裂的反應(yīng)。

他們發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有細(xì)胞類型中，CRISPR-Cas9KO后，具有正常p53基因的細(xì)胞生長(zhǎng)速度較慢，而具有突變p53基因的細(xì)胞受到的影響較小，從而使它們生長(zhǎng)得更快，并在競(jìng)爭(zhēng)中勝過(guò)正常細(xì)胞。他們還發(fā)現(xiàn)，CRISPR可能會(huì)給具有其他癌癥相關(guān)突變(例如KRAS癌基因突變)的細(xì)胞帶來(lái)優(yōu)勢(shì)?？茖W(xué)家們表示：“我們首先確認(rèn)了之前通過(guò)CRISPR-Cas9選擇預(yù)先存在的p53突變的發(fā)現(xiàn)?！薄敖酉聛?lái)我們證明，與p53類似，野生型KRAS也可能阻礙Cas9編輯細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而可能賦予預(yù)先存在的KRAS突變細(xì)胞選擇性優(yōu)勢(shì)?！?/p>

Ruppin說(shuō)：“這并不是研究人員第一次證明CRISPR可能會(huì)帶來(lái)潛在危險(xiǎn)的變化，但是，這是第一次在如此多的不同細(xì)胞中證明這些效應(yīng)。研究結(jié)果表明，在使用基于CRISPR的基因療法時(shí)需要謹(jǐn)慎，特別是在治療p53或KRAS基因潛在突變的個(gè)體時(shí)。

作者總結(jié)道：“對(duì)預(yù)先存在的p53或KRAS突變的選擇可能會(huì)混淆癌細(xì)胞中的CRISPR-Cas9篩選，更重要的是，呼吁監(jiān)測(cè)接受基于CRISPR-Cas9編輯的患者，以針對(duì)預(yù)先存在的p53和KRAS突變進(jìn)行臨床治療。”。

“目前正在開發(fā)CRISPR療法來(lái)糾正許多人體組織中的突變，但正如其他人之前指出的那樣，我們需要謹(jǐn)慎行事，因?yàn)樵谑褂肅RISPR-Cas9編輯時(shí)，我們可能會(huì)選擇攜帶關(guān)鍵癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變的細(xì)胞，這可能存在潛在危險(xiǎn)，”魯平指出?！叭欢疫\(yùn)且重要的是，最近開發(fā)的其他新的CRISPR編輯技術(shù)即使有這種風(fēng)險(xiǎn)，也不太可能攜帶這種風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

“早期的CRISPR技術(shù)會(huì)產(chǎn)生雙鏈斷裂，但更現(xiàn)代的迭代可以更簡(jiǎn)單地編輯目標(biāo)DNA，”Deshpande進(jìn)一步評(píng)論道?！叭绻覀兪褂梅乔懈畎姹镜腃RISPR，我們可能會(huì)避免許多此類問(wèn)題，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)可能是個(gè)好消息?！?/p>免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！

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